X连锁低血磷性佝偻病（X-linked dominant hypophosphatemic rickets, XLH, OMIM 307800）是一种以低磷血症为主要特征的骨骼矿化障碍性疾病。其病因为PHEX 基因失活突变，遗传模式遵循伴X染色体显性遗传。儿童XLH患者表现为肋骨串珠、四肢畸形和生长迟缓等，成人XLH患者表现为骨痛、身材变矮、多发假性骨折、骨折，骨骼严重畸形和活动困难等，具有较高的致残、致畸率（图1）。
图 1 X连锁的低磷性佝偻病患者不同时期、不同部位的骨骼影像学表现
注：图片来自上海交通大学第六人民医院骨质疏松和骨病专科章振林教授团队《Clinical and genetic characteristics of 29 Chinese patients with X-linked hypophosphatemia》
香港浸会大学罗守辉骨与关节疾病转化医学研究所（TMBJ：http://tmbj.hkbu.edu.hk/）张戈教授、上海交通大学医学院附属第六人民医院骨质疏松和骨病专科章振林教授联合安沛治疗有限公司（Aptacure Therapeutics Ltd.）研发的长效型硬骨抑素loop3核酸适配子用于治疗X连锁低血磷性佝偻病于2024年2月22日先后获得美国FDA孤儿药认定（DRU-2023-9894）和儿科罕见病认定（RPD-2023-780）。【获得美国FDA孤儿药认定（Orphan Drug Designation, ODD），将为后续药物研发带来一系列益处，包括减少临床试验样本量，有可能加快审评速度，豁免新药上市审评费，并获得上市后7年市场独占权等。儿科罕见病认定（Rare Pediatric Disease Designation, RPDD）是指认定为可用于治疗儿科罕见疾病的药物。获得美国FDA儿科罕见病认定，意味着如果该药物最初被批准临床用于该罕见儿科疾病，则申请者有权获得儿科优先评审券（PRV）。PRV 允许持有人对新药申请进行为期六个月的加速审查（正常为12个月），而监管审查的六个月加速可能具有巨大的经济价值。同时，PRV 具有市场可交易性，历史上的交易价格超过 1 亿美元。】
项目带头人-香港浸会大学罗守辉骨与关节疾病转化医学研究所（TMBJ：http://tmbj.hkbu.edu.hk/）所长张戈教授介绍：“遗传学证据显示，硬骨抑素（Sclerostin）蛋白缺失可显著升高小鼠血磷水平，并增高骨量。硬骨抑素有望成为X连锁低血磷性佝偻病的潜在治疗靶点。然而，已上市硬骨抑素单抗罗莫珠（Romosozumab）在临床上引起了严重的心脑血管事件，美国FDA在Romosozumab说明书上增加了黑框警告，提示其可能增加心脏病发作、中风和心血管疾病及死亡风险，并严格限制其使用期限为一年。我们研究发现硬骨抑素蛋白可通过不同结构域（loop）发挥对骨形成的抑制作用和对心血管系统的保护作用；鉴定了仅参与硬骨抑素骨形成抑制作用，而不参与其心血管系统保护作用的功能结构域loop3（Yu, Wang et al. Nat. Commun., 2022）；并开发了特异性靶向硬骨抑素loop3的治疗性核酸适配子候选药物Apc001（中国专利：ZL 2019 8 0012952.6）（Wang, Yu et al. Theranostics, 2022；Ni et al. ACS Appl Mater Interfaces, 2020; Yu et al. Acta Pharm Sin B, 2022）。该核酸适配子Apc001兼具促成骨效能和心血管安全性，并可显著提升X连锁低血磷性佝偻病小鼠的血磷水平。”
项目共同带头人-上海交通大学医学院附属第六人民医院骨质疏松和骨病专科主任章振林教授介绍：“低磷性佝偻病是最常见遗传性骨病之一，我们中心已经建立了300多家系，前期对X连锁低血磷性佝偻病患者的血清样本进行了检测，结果显示X连锁低血磷性佝偻病患者的血清硬骨抑素水平显著高于健康对照人群（Chen et al. Dis Markers, 2022; Xu et al. Front Endocrinol (Lausanne), 2022）。开发兼具心血管安全性、促成骨效能和升血磷作用的硬骨抑素loop3核酸适配子有望为针对具有高血清硬骨抑素水平的X连锁低血磷性佝偻病患者的精准治疗提供候选药物。”
这项研究分别获得香港研究资助局重大主题研究计划（T12-201/20-R）、国家科技部重点研发计划（2018YFA0800800）、香港创新科技署大学-企业合作计划（UIM/298; UIM/328）、香港科技园初创企业生物医药孵化计划 (Aptacure) 的资助。
安沛治疗有限公司（Aptacure Therapeutics Ltd.）发言人介绍：“参与工作的研究团队目前正在进行项目的临床前研究，瞄准中、美IND申报的工作正在积极准备，团队以获得美国FDA孤儿药认证和儿科罕见病认证为契机，将充分应用团队的技术和专业优势，寻求和开创X连锁低血磷性佝偻病治疗的安全、有效策略，造福病人和社会。”
References
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