英国帝国理工大学医学院马大青教授（欧洲科学院临床科学院士）、香港浸会大学罗守辉骨与关节疾病转化医学研究所张戈教授、香港浸会大学整合生物信息医学与转化科学研究所吕爱平讲座教授（欧洲科学院临床科学院士）开展合作，对UK Biobank 中硬骨抑素蛋白sclerostin 突变人群进行全基因组关联分析（GWAS），发现硬骨抑素蛋白中特定结构区loop2 的突变与心血管动脉粥样硬化相关的异常症状之间存在密切联系。
UK Biobank是英国的一项大规模的长期生物样本库计划，始于2006年，旨在研究遗传和环境因素对于疾病发展的影响，包含 50 万个参与者的遗传和健康信息。硬骨抑素蛋白具有抑制骨形成的作用，相应的硬骨抑素蛋白的治疗性单抗已经成功上市，可以促进骨形成并逆转绝经后骨质疏松症，但也发现严重的不可忽略的动脉粥样硬化相关的心血管风险。美国FDA和欧洲EMA限制该单抗临床逆转性治疗骨质疏松只能使用一年；EMA并严格限制该单抗只能在没有心血管疾病史的骨质疏松患者中使用。硬骨抑素单抗主要作用于硬骨抑素蛋白结构区loop2和loop3。为了深入理解硬骨抑素蛋白特定结构区与心血管风险的关联性，英国帝国理工大学医学院与香港浸会大学的研究人员开展合作，对UK Biobank进行全基因组关联分析（GWAS），以筛选出硬骨抑素蛋白特定结构区可能存在与心血管疾病风险相关的异常位点。这项研究在硬骨抑素 loop2 区域发现了新的风险基因变异位点，与硬骨抑素基因其它区域位点相比，它们与心血管动脉粥样硬化相关的异常症状之间存在更显著的联系。
这项研究也支持了香港浸会大学罗守辉骨与关节疾病转化医学研究所张戈教授、粤港澳大湾区适配子转化医学有药物发现国际合作平台于媛媛教授、香港浸会大学整合生物信息医学与转化科学研究所吕爱平讲座教授（欧洲科学院临床科学院士）联合研究团队在转基因动物模型中的发现，即硬骨抑素蛋白特定结构区loop3不参与硬骨抑素的心血管保护作用（Yu Y, et al. Nat Commun 2022; Wang L, et al. Theranostics 2022; Yu S, et al. Acta Pharm Sin B 2022）。
上述临床样本库的分子遗传研究、转基因动物模型的分子机制研究对于开发具有心血管安全的逆转骨质疏松的新一代硬骨抑素抑制剂具有重要的指导意义，也就是需要考虑精准靶向硬骨抑素蛋白loop3结构区并规避loop2结构区。同时，也对于理解硬骨抑素蛋白如何保护心血管的分子机制提示了新的研究方向。
马大青医学博士是欧洲科学院临床科学院士、英国帝国理工医学院Macintosh讲席教授、英国帝国理工大学威斯敏斯特医院外科兼肿瘤医学部的麻醉学研究中心主任、英国华人生命科学家学会前主席、英国华人教授协会常务副主席、浙江大学求是学者讲座教授、香港浸会大学肯尼迪访问教授。马大青教授的学术贡献包括: 1）率先研究了惰性气体（Xenon和argon）对大脑、肺和肾脏保护（包括肾移植）作用，并在这一领域保持世界知名地位；2）根据马教授的Xenon和argon细胞保护作用的分子机制研究成果，世界反兴奋剂组织（WADA）禁止运动员使用Xenon和argon气体；3）在肿瘤学领域首次发现全身麻醉药用于癌症手术可以通过缺氧诱导因子1α来调节癌症细胞行为；4）研究老年人手术后神经认知障碍的机制，首次阐明了术后谵妄和认知功能障碍与神经炎症的关系。这些成就提供了无可辩驳的证据改善了围术期病人远期预后，对全球麻醉医学及相关临床医学学科产生了深远的影响。马大青教授在生物医学领域发表相关论文350余篇（H index 75 and citation > 19,000），位列全球学者库各学科10万学者总排名排25386名。
参考文献
Yu Y, Wang L, Ni S, Li D, Liu J, Chu HY, Zhang N, Sun M, Li N, Ren Q, Zhuo Z, Zhong C, Xie D, Li Y, Zhang ZK, Zhang H, Li M, Zhang Z, Chen L, Pan X, Xia W, Zhang S, Lu A, Zhang BT, Zhang G. Targeting loop3 of sclerostin preserves its cardiovascular protective action and promotes bone formation. Nat Commun. 2022 Jul 22;13(1):4241. doi: 10.1038/s41467-022-31997-8. PMID: 35869074; PMCID: PMC9307627.
Wang L, Yu Y, Ni S, Li D, Liu J, Xie D, Chu HY, Ren Q, Zhong C, Zhang N, Li N, Sun M, Zhang ZK, Zhuo Z, Zhang H, Zhang S, Li M, Xia W, Zhang Z, Chen L, Shang P, Pan X, Lu A, Zhang BT, Zhang G. Therapeutic aptamer targeting sclerostin loop3 for promoting bone formation without increasing cardiovascular risk in osteogenesis imperfecta mice. Theranostics. 2022 Jul 18;12(13):5645-5674. doi: 10.7150/thno.63177. PMID: 35966595; PMCID: PMC9373813.
Yu S, Li D, Zhang N, Ni S, Sun M, Wang L, Xiao H, Liu D, Liu J, Yu Y, Zhang Z, Yeung STY, Zhang S, Lu A, Zhang Z, Zhang B, Zhang G. Drug discovery of sclerostin inhibitors. Acta Pharm Sin B. 2022 May;12(5):2150-2170. doi: 10.1016/j.apsb.2022.01.012. Epub 2022 Jan 21. PMID: 35646527; PMCID: PMC9136615.