Apc001

Apc001：靶向硬骨抑素（SOST）的适配子


（硬骨抑素适配子在各国阶段的专利信息如下：中国专利，CN 111712573 A；国际专利，WO 2019/154410；美国专利，1547/34 PCT/US；日本专利，20-5563-XY；欧洲专利，EP3754021A1）。已经上市的硬骨抑素单抗用于治疗绝经后骨质疏松症，能够促进骨形成，显著降低骨折风险；由于存在严重的心血管风险，美国FDA和欧洲EMA严格限制了该单抗的临床应用时程和应用对象；对于一个面向慢病的新药而言，如果能够规避严重的心血管风险将更加完美。在前期研究中，公司的基础研究团队发现了只参与骨形成抑制但不参与心血管保护的硬骨抑素蛋白特定结构区loop 3，并筛选、设计、合成了特异性靶向硬骨抑素loop 3的核酸适配子Apc001 (Yu et al., Nat Commun 2022)。与单抗相比，适配子Apc001PE（PEG40k修饰的Apc001）在实验模型中不仅具有促成骨效能且不增加心血管疾病风险。第三方独立的毒理学剂量探索研究显示：在最大探索剂量下，接受Apc001PE的所有受试动物的各主要脏器的组织病理学检查没有发现任何异常。适配子Apc001潜在的适应症包括绝经后骨质疏松症、成骨不全、低磷佝偻病。目前，适配子Apc001PE获得了美国FDA治疗成骨不全孤儿药的认定（FDA编号：DRU-2019-6966）(Wang et al., Theranostics 2022)。近期，长效修饰的硬骨抑素适配子Apc001OA同时获得美国FDA用于治疗成骨不全的孤儿药认定（FDA编号：DRU-2022-9087）和儿童罕见病药认定（FDA编号：RPD-2022-667）。而治疗低磷佝偻病的孤儿药认定申请也将于近期提交美国 FDA。

流行病学数据显示，与无糖尿病的绝经后骨质疏松症患者（POP）相比，绝经后骨质疏松症合并II型糖尿病（POP-T2D）患者的血清硬骨抑素水平显著升高（Li et al., Diabetes Metab Syndr Obes 2021）。硬骨抑素的过度产生会导致全身糖、脂代谢紊乱（Kim et al., PNAS 2017）。公司基础研究团队与临床科学家从临床数据中观察到，在POP合并初诊II型糖尿病患者（POP-N-T2D）中，与无硬骨抑素单抗治疗史的患者相比，有硬骨抑素单抗治疗史的患者的全身糖、脂代谢得到改善。这些结果提示，有可能开发针对同一个靶点（硬骨抑素）的药物来提供给绝经后骨质疏松伴有II型糖尿病的患者，也就是这个药物既可以治疗绝经后骨质疏松，又可以治疗II型糖尿病。然而，由于存在严重的心血管风险，美国FDA和欧洲EMA严格限制了硬骨抑素单抗的临床应用时程和应用对象。因此，有必要为POP-T2D患者开发不增加心血管风险的新一代硬骨抑素抑制剂——这种抑制剂不仅能促进骨合成代谢，而且还能对抗糖、脂代谢紊乱。针对这一临床未被满足的需求，公司的基础研究团队不仅发现硬骨抑素蛋白特定结构区loop 3参与骨形成抑制但不参与心血管保护，而且近期获得体外和体内的遗传学证据显示硬骨抑素蛋白特定结构区loop 3也参与贡献硬骨抑素蛋白促进全身糖、脂代谢紊乱（血脂升高、白色脂肪垫脂肪细胞过度肥大、脂肪合成代谢增强与分解代谢减弱；糖耐量受损和胰岛素敏感性降低）的作用，并且发现特异性靶向硬骨抑素loop 3的核酸适配子Apc001可以显著降低高脂诱导的糖尿病模型的糖、脂代谢紊乱，这将为Apc001在绝经后同时伴有II型糖尿病和骨质疏松的患者中提供发挥一石二鸟的临床转化的重要证据。

2021年美国FDA已经批准PD-1单抗用于三阴性乳腺癌的一线联合治疗，在PDL-1阳性的三阴性乳腺癌患者中获得了治疗高应答，但在PDL-1阴性的三阴性乳腺癌患者中仍存在治疗低应答（Keenan & Tolaney, J Natl Compr Canc Netw 2020）。公司的基础研究团队近期对三阴性乳腺癌患者的临床样本数据库的系统分析发现三阴性乳腺癌患者的肿瘤组织存在高表达的硬骨抑素，并与患者的生存率存在显著负相关；进一步开展的遗传学水平的动物实验研究发现硬骨抑素在PDL-1敲除的三阴性乳腺癌的进程中发挥重要作用，随后又发现特异性靶向硬骨抑素loop 3的核酸适配子Apc001在PDL-1敲除的小鼠三阴性乳腺癌移植瘤模型中展示显著的抗肿瘤活性，这将为Apc001在那些对PD-1单抗低应答的PDL-1阴性的三阴性乳腺癌患者中提供临床转化的重要证据。

考察硬骨抑素单抗对抗航天员太空飞行中的失重性骨质疏松的人体研究曾经有望列入NASA 2030航天计划 （Elizondo et al., J Bone Miner Res 2019）。一方面，由于国际空间站的研究发现航天员长期驻留空间站会导致颈动脉的僵硬度显著增加，增加程度相当于普通人群在地面10~20年的动脉粥样硬化样增龄改变（Hughson et al., Am J Physiol Heart Circ Physiol 2016）；另一方面，又由于硬骨抑素单抗在临床试验中出现了严重的心血管风险（Saag et al., N Engl J Med 2017; Lewiecki et al., J Clin Endocrinol Metab 2018），导致考察硬骨抑素单抗对抗航天员太空飞行中的骨质疏松，在人体研究的心血管安全性上存在不确定性，是否纳入NASA 2030航天计划仍然没有获得确认。公司的基础研究团队近期的一个发现是硬骨抑素特定结构区loop3的敲除可以对抗模拟失重引起的模型骨形成下降和骨量丢失，并且不会影响模拟失重模型动物的动脉血管，这将为开发具有心血管安全的Apc001来对抗航天员在太空失重环境中的失重性骨质疏松提供支持转化的重要证据。

大规模临床研究显示，II型糖尿病患者接受DPP4小分子抑制剂治疗以后仍然有接近至少60％的患者的糖化血红蛋白（HbA1c）不能控制在7％以内，属于DPP4抑制剂低应答患者（Raz et al., Diabetologia 2006; Ferrannini et al., Diabetes Care 2013）。公司基础研究团队与临床科学家近期发现，初诊II型糖尿病患者的高血清硬骨抑素水平与高血清DPP4活性有关；在高脂饮食诱导的糖尿病小鼠中也观察到了类似的现象。同时，DPP4抑制剂低应答患者治疗前的血清硬骨抑素水平显著高于高应答者。在硬骨抑素敲除和敲入鼠中，进一步地发现硬骨抑素能显著增强DPP4活性、降低GLP-1水平并减弱DPP4抑制剂的治疗效果。经过AlphaFold-Multimer多蛋白复合物平台对硬骨抑素、DPP4、GLP-1三者之间结合界面的计算预测（Richard et al., BioRxiv 2021）及分子动力学模拟，暗示硬骨抑素一方面可以促进DPP4的活性来降解GLP-1，另一方面可以对抗DPP4小分子抑制剂对DPP4活性的抑制作用；随后上述预测获得了公司基础研究团队体外和体内的遗传学途径和药理学途径的实验验证；进一步，在硬骨抑素蛋白特定结构区层面的研究发现，硬骨抑素loop3结构区敲除（遗传学途径）或靶向loop3的适配子Apc001（药理学途径）均可以削弱硬骨抑素的上述作用，提示loop3分别参与贡献了硬骨抑素对DPP4活性的促进作用以及对抗DPP4小分子抑制剂对DPP4活性的抑制作用，这将为Apc001在那些对DPP4小分子抑制剂低应答的糖尿病患者中提供支持转化的重要证据。


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